HHV-8 and CKS: PHENOTYPIC and GENOTYPIC MARKERS of IMMUNITY

Since the discovery of KSHV in 1994, it has been consistently found in all clinical variants of KS and is a necessary cause of this immune-mediated malignancy. To illustrate this point, the following paradigm for KSHV in KS pathogenesis is proposed, whereby, starting with an infection-free population at some point primary infection occurs through a myriad of transmission factors. Once KSHV is transmitted, infection persists in the host lifelong and alternates between a lytic and latent lifecycle. This lifecycle can ultimately become dysregulated. Thus, we hypothesize that several phenotypic and genotypic susceptibility factors related to immune competence are important for KSHV persistence and dysregulation as well as KS pathogenesis.
Based on this paradigm, we asked the 3 questions: 1. What are the correlates of KSHV dysregulation, 2. what are the phenotypic and 3. genotypic correlates of CKS?
We addressed these questions in the context of the Italian Kaposi Sarcoma Case-Control Study. The KCC is a population-based, frequency matched, case-control study conducted in Central and Southern Italy. One of the hallmarks of this study is that both cases and controls were selected based on the presence of KSHV latent antibody (LANA), which allows for the assessment of cofactors associated with disease as opposed to infection. We know that KSHV dysregulation (i.e., viremia) is strongly associated with increased risk of AIDS-associated and iatrogenic KS, however, the correlates of viremia in adults without KS remain unknown. Of the 158 controls with questionnaire data and DNA adequate for amplification, 26 or 16% had evidence of KSHV viremia. Persons with KSHV viremia were significantly more likely to have evidence of low RBC, modestly high mean corpuscular volume, and low platelets. This may suggest that timing of primary infection and possibly mild normocytic anemia, perhaps indicative of chronic inflammation influences KSHV dysregulation as an adult. Using both cases and controls from KCC, we examined phenotypic markers including host characteristics and hematologic parameters as correlates of CKS. Compared to KSHV+ controls, KHSV viremia, asthma, allergy, use of topical corticosteroids and smoking were associated with altered CKS risk.. We examined the relationship between hematologic parameters including red and white blood cell populations and CKS risk. In a multivariate model, the likelihood of CKS was elevated with the presence of detectable KSHV viremia (4-fold), monocytosis (2-fold), and among participants less than 70 years of age, mild lymphopenia (9-fold). On prior studies of cytokines and KS pathogenesis, we carefully selected our genotypic variants in cytokine genes. All variants were biallelic single nucleotide polymorphisms with demonstrated or predicted function or clinical correlate. Based on these criteria, we selected 29 SNPs in 15 genes. In the interest of time, only the salient findings will be presented here for CKS (including IL13, IL8 and IL8RB) and for KSHV infection (including IL4, IL6 and IL12).
Regarding the relationship between these common genetic variants and control of KSHV infection, we used the controls from KCC. KSHV viremia was defined as present or absent and high antibody titer was defined by the highest tertile. As previously reported study by Foster et al, this same low-functioning C-allele of promoter variant of IL6 at position -174 had been unrelated to KSHV infection among men with HIV-AIDS and associated with a decreased risk of AIDS-KS among men. Interestingly, the virus, KSHV, encodes an IL-6 homologue possibly accounting for this paradox. In addition, high latent antibody titer was associated with a haplotype of IL12A (2.4-fold increased risk). Although we do not know the function of this particular haplotype, IL12 is a potent TH1-polarizing cytokine capable of stimulating naïve T-cells and inducing INF-gamma production and cell-mediated immunity. However, our findings are the first to provide preliminary evidence suggesting that inflammatory responses from both TH1 and TH2 pathways, could influence susceptibility of CKS and control of KSHV infection. However, further studies are obviously required for confirmation and to explore the biologic basis for alterations in immune pathways involved in KSHV and CKS pathogenesis. We would like to continue to explore inflammation as a risk factor for CKS and to explore the complex relationship of host and viral genotypic markers, additional phenotypic markers and inflammatory triggers and their possible intersections.


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HHV8 e SARCOMA di KAPOSI CLASSICO: MARKERS FENOTIPICI e GENOTIPICI dell'IMMUNITA'

Dalla scoperta del KSHV nel 1994 , esso è stato trovato costantemente in tutte le varianti cliniche del Sarcoma di Kaposi ed è una causa necessaria della cancerogenesi immuno-mediata. Per illustrare questo punto, viene proposto il seguente paradigma per il KSHV nella patogenesi del Sarcoma di Kaposi, tramite il quale, partendo con una popolazione non-infetta alla stessa maniera di come avviene un'infezione primaria attraverso miriadi di fattori di trasmissione.
Una volta che il KSHV è trasmesso , l'infezione persiste nell'ospite per tutta la vita e si alterna tra cicli litici e latenti. In ultimo questo ciclo può diventare disregolato. Così no ipotizziamo che alcuni fattori di suscettibilità fenotipica e genotipica, correlati alla competenza immunologica , sono importanti per la persistenza del KSHV e la disregolazione , oltre che per la patogenesi del Sarcoma di Kaposi.
Suula base di questo paradigma, ci poniamo tre domande : 1) quali sono i fattori correlati alla disregolazione da parte del KSHV ; 2) quali sono i fattori fenotipici e 3) quali quelli genotipici correlati con il Sarcoma di Kaposi classico?
Noi indirizziamo queste domande contestualmente allo Studio Caso-Controllo in Italia sul Sarcoma di Kaposi. Lo studio KCCI è uno studio di popolazione caso-controllo, di appaiamento di frequenze, che è stato condotto nell'Italia Centrale e Meridionale. Una delle caratteristiche di questo studio è che sia i casi che i controlli sonostati selezionati sulla base della presenza di anticorpi latenti KSHV (LANA), tenendo conto dei cofattori associati alla malattia piuttosto che all'infezione. Noi sappiamo che la disregolazione del KSHV ( cioè la viremia) è fortemente associata ad un incrementato rischio del Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato ed iatrogeno,
tuttavia rimangono sconosciuti i fattori correlati alla viremia negli adulti senza Sarcoma di Kaposi.
Partendo da 158 controlli con i dati del questionario e il DNA amplificato, il 26-16% ha evidenziato la viremia del KSHV .Persone con la viremia del KSHV mostravano significativamente maggiore probabilità di avere un minore numero di globuli rossi, un volume corpuscolare medio lievemente più alto e un minor numero di piastrine.Questo potrebbe indicare il periodo dell'infezione primaria e possibilmente la media anemia normocitica, forse sarebbe l'indicazione di un'infiammazione cronica che influenzi la disregolazione del KSHV da adulto. Includendo sia i casi che i controlli dallo studio KCCI, noi abbiamo esaminato i markers fenotipici includendo le caratteristiche dell'ospite e i parametri ematologici correlati al Sarcoma di Kaposi classico. Comparando con i controlli KSHV+, la viremia del KSHV, l'asma, l'allergia, l'uso di corticosteroidi ad uso topico e il fumo erano associati con un alterato rischio del Sarcoma di Kaposi classico.
Abbiamo esaminato la relazione tra parametri ematologici , inclusi le popolazioni cellulari della serie rossa e bianca, e il rischio del Sarcoma di Kaposi classico. In un modello di analisi multivariata, la probabilità del Sarcoma di Kaposi era elevata con la presenza di una viremia evidente ( 4 -volte) , monocitosi(2 volte)e tra i partecipanti di età inferiore a 70 anni, leggera linfopenia (9 volte). Sulla base di precedenti studi sulle citochine e la patogenesi del Sarcoma di Kaposi , abbiamo attentamente selezionato le varianti genotipiche nei geni delle citochine.Tutte la varianti erano polimorfismi bi-allelici di singoli nucleotidi con dimostrata o predittiva funzione o di correlazione clinica. Sulla base di questi criteri, abbiamo selezionato 29 SNPs in 15 geni. Brevemente, qui saranno presentate soltanto le conclusioni salienti per il Sarcoma di Kaposi classico ( includendo IL13, IL8 and IL8RB) e per l'infezione da KSHV (includendo IL4, IL6 e IL12).
Riguardo la relazione tra queste varianti genetiche comuni e il controllo dell'infezione da KSHV, noi abbiamo incluso icontrolli dello studio KCCI. La viremia da KSHV è stata definita come presente o assente el'alto titolo
anticorpale è stato definito dal più alto tertile.
Come precedentemente riportato dallo studio di Foster et al, questo stesso basso funzionamento dell'allele C della variante del promoter dell'IL6 in posizione -174 è stata non-correlata all'infezione da KSHV tra maschi con HIV-AIDS ed associata con un decremento del rischio di AIDS-KS tra i maschi. In maniera nteressante, il virus KSHV, codifica una IL6 omologa possibilmente rendendo conto di questo paradosso. In aggiunta, l'alto titolo anticorpale era associato con un aplotipo della IL12A(2.4-volte il rischio è incrementato).Sebbene non conosciamo la funzione di questo particolare aplotipo, la IL12 è una potente citochina TH1-polarizzante, capace di stimolare le T-cells e inducendo la produzione dell'INF-gamma l'immunità cellulo-mediata. Tuttavia, le nostre conclusioni sono le prime a fornire una preliminare evidenza , suggerendo che le risposte infiammatorie da entrambi le pathways dei TH1 e TH2 potrebbero influenzare la suscettibilità del Sarcoma di Kaposi classico e il controllo dell'infezione da KSHV. Tuttavia, ulteriori studi sono ovviamente richiesti per confermare ed esplorare le basi biologiche dell'alterazione nei patways immunitari coinvolti nella patogenesi dell'infezione da KSHV e del Sarcoma di Kaposi classico.We would Ci piacerebbe ontinuare ad indagare l'infiammazione come fattore di rischio per il Sarcoma di Kaposi classico ed esplorare la complessa relazione tra i markers genotipici dell'ospite e del virus, oltre ai markers fenotipici e i meccanismi dell'infiammazione e le loro ossibili intersezioni.